内毒素是革兰阴性菌细胞壁的重要成分，在机体感染过程中发挥关键作用。适量内毒素可激活机体免疫反应清除病原体，但过量内毒素引发的过度免疫反应会导致严重病理损伤。内毒素耐受现象的发现为理解机体免疫调控提供了新视角。本文结合已有研究，对内毒素耐受的分子机制进行综述，旨在为内毒素血症的治疗提供理论依据。

一、内毒素与机体免疫反应

内毒素进入机体后，大部分会被吞噬细胞吞噬清除，仅有少量脂多糖能激活单核-吞噬细胞系统，促使细胞因子释放，进而调节机体免疫反应。细胞因子在机体对抗革兰阴性菌和内毒素的过程中起着双重作用。适量细胞因子有助于清除病原体，但过量释放则会引发如低血压、弥散性血管内凝血（DIC）、多器官功能衰竭等一系列病理变化，严重威胁宿主健康。

二、内毒素耐受现象的定义

内毒素耐受是一种重要的免疫调节现象。若首次用小剂量内毒素或其同系物质刺激小鼠巨噬细胞，再次用较大剂量脂多糖刺激时，细胞因子释放会大幅减少甚至不分泌，机体也因此免受内毒素致死性毒性反应，此为内毒素耐受。另外，直接用较大剂量脂多糖刺激机体，也可诱导微量细胞因子释放，并赋予机体抵御内毒素致死性效应的能力，同样属于内毒素耐受范畴。不过，这种人为诱导的内毒素耐受需特定条件维持，一旦条件改变，耐受现象便会消失。

三、天然内毒素耐受与信号转导分子突变的关系

天然内毒素耐受与信号转导分子突变存在关联。正常情况下，内毒素信号转导对于机体免疫反应的启动和调控至关重要。而在天然内毒素耐受状态下，信号转导分子可能发生特定的突变，从而导致免疫反应的异常调控，使得机体在一定程度上对内毒素刺激产生耐受。

四、内毒素信号转导主要途径与耐受机制研究新进展

近年来，随着研究的不断深入，内毒素信号转导的主要途径得以阐明，为探索内毒素耐受机制及内毒素血症治疗开辟了新方向。

（一）Toll样受体4（TLR4）信号通路

目前认为，内毒素主要通过TLR4介导的信号转导通路来激活宿主免疫应答。在该通路中，内毒素首先与脂质A结合，形成脂多糖-脋蛋白（CD14）复合物，随后与TLR4及其辅助蛋白髓样分化因子2（MD-2）结合，启动信号转导级联反应。激活的TLR4可招募并激活一系列接头蛋白，如髓样分化因子88（MyD88）、Toll样受体相关分子6（TIRAP）等，进一步激活下游的丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）家族和核因子-κB（NF-κB）等转录因子，从而促进细胞因子的表达和分泌。

内毒素耐受的产生与该信号通路的异常调控密切相关。有研究表明，在内毒素耐受状态下，TLR4信号通路部分分子的表达或功能发生改变。例如，MyD88依赖和非依赖信号通路中的关键分子可能出现磷酸化修饰水平的异常，或者其转录和翻译过程受到抑制，导致下游细胞因子的产生减少，最终引发内毒素耐受。

（二）其他信号通路参与

除了经典的TLR4信号通路，越来越多的研究证据显示其他信号通路也参与了内毒素耐受的形成。例如，JAK（Janus激酶）-STAT（信号转导和转录激活因子）信号通路、磷脂酰肌醇-3激酶（PI3K）/蛋白激酶B（Akt）信号通路等。这些信号通路可能通过交叉对话、相互调节等方式，与TLR4信号通路协同作用，共同参与内毒素耐受的调控。在某些情况下，这些信号通路的激活可能抑制了TLR4信号通路的过度活化，从而减少细胞因子释放，实现内毒素耐受。

五、总结与展望

内毒素耐受是机体应对过量内毒素刺激的一种重要自我保护机制，其分子机制涉及复杂的信号转导调控网络。尽管目前对TLR4信号通路及其他相关信号通路在内毒素耐受中的作用有了较为深入的认识，但仍有许多未知等待进一步探索。未来的研究需要更加全面地解析内毒素耐受的分子机制，包括不同信号通路之间的精细对话机制、表观遗传修饰在其中的调控作用等。随着对这些机制的深入理解，有望开发出更有效的治疗策略，用于内毒素血症等相关疾病的防治，为改善患者预后提供新的方法和思路。