内毒素，作为革兰阴性菌细胞壁的组成部分，在细菌死亡或裂解时释放，对机体的免疫系统有着深远影响。当内毒素进入机体后，一场复杂而有序的免疫反应便随之展开。机体首先会迅速启动防御机制，大部分内毒素分子会被吞噬细胞识别、吞噬并清除，这是机体抵御内毒素的第一道防线。然而，仍有少量脂多糖（LPS）分子能够逃脱吞噬，进而激活单核-吞噬细胞系统。

单核-吞噬细胞系统被激活后，会促使细胞因子的释放，这些细胞因子在调节机体免疫反应中扮演着关键角色。适量的细胞因子犹如免疫系统的“精兵强将”，有助于机体有效地清除革兰阴性菌和内毒素，维持机体的健康平衡。但一旦细胞因子的释放过量，就如同脱缰的野马，会对宿主造成严重损害。低血压、弥散性血管内凝血（DIC）以及多器官功能衰竭等严重病症都可能接踵而至，威胁机体的生命安全。

在内毒素与机体的复杂交互过程中，内毒素耐受现象逐渐进入科学家们的视野。当首次以小剂量内毒素或其同系物质刺激小鼠巨噬细胞后，再用较大剂量脂多糖刺激时，会出现细胞因子释放大幅度减少甚至不分泌的情况，并且机体能够因此免受内毒素致死性毒性反应的侵害，这一现象被定义为内毒素耐受。有趣的是，直接以较大剂量脂多糖刺激，也能诱导机体产生微量细胞因子释放，并同样具备抵御内毒素致死性效应的能力，这同样属于内毒素耐受范畴。不过，需要注意的是，人为诱导的内毒素耐受现象并非永久存在，它只能在特定条件下维持，一旦这些特定条件被去除，内毒素耐受就会迅速消失。而天然内毒素耐受则与信号转导分子的突变紧密相关。

近年来，随着研究的不断深入，内毒素信号转导的主要途径逐渐明晰，这为深入探究内毒素耐受机制以及内毒素血症的治疗开辟了全新方向。在分子层面，内毒素信号转导涉及众多复杂的通路和分子。Toll样受体4（TLR4）在内毒素识别和信号启动中发挥着关键作用。当内毒素与TLR4结合后，会激活一系列下游信号分子，如髓样分化因子88（MyD88）依赖途径和MyD88非依赖途径。在正常的内毒素刺激下，这些信号通路会有序激活，促使细胞因子的释放。但在发生内毒素耐受时，这些信号通路会出现不同程度的变化。例如，MyD88依赖途径中的关键分子表达可能下调，使得信号传递受阻，进而导致细胞因子释放减少。同时，一些负调控因子，如A20等，会在内毒素耐受过程中发挥重要作用，它们能够抑制过度激活的信号通路，防止细胞因子的过度释放，从而使机体进入一种相对耐受的状态。此外，表观遗传调控也在内毒素耐受中崭露头角，DNA甲基化、组蛋白修饰等表观遗传改变可能影响相关基因的表达，参与内毒素耐受的形成和维持。

对内毒素耐受分子机制的深入理解，不仅有助于我们揭示机体免疫系统应对内毒素的奥秘，更为内毒素血症的治疗提供了潜在靶点。