内毒素激活产致热原细胞并引发发热，是一个精密且复杂的细胞信号调控过程。当LPS作用于单核巨噬细胞时，细胞内随即发生一系列变化，包括磷脂代谢增强、离子跨膜运动改变、细胞内钙浓度波动，同时伴随环核苷酸、前列腺素生成，以及G蛋白、蛋白激酶活性变化和蛋白质磷酸化现象。​

LPS激活单核细胞释放内源性致热原存在CD14依赖性和非依赖性两条途径。其中，CD14依赖性途径研究较为深入。CD14是一种5.5万分子量的糖蛋白，通过糖基化-磷脂酰肌醇（GPI）锚定在细胞表面，本身无跨膜结构。血浆中的脂多糖结合蛋白（LBP）是关键辅助分子，其分子量约6.0万，由肝脏合成，在急性期反应时含量大幅上升。LBP与LPS结合形成LPS-LBP复合物，显著提升与CD14的结合能力，使得极低剂量（10-100pg/ml）的LPS就能激活CD14阳性细胞。由于CD14缺乏跨膜结构，Toll样受体被证实参与LPS的跨膜信号传导，将信号进一步传递。​

在内源性致热原（如IL-1、TNFα、IL-6等）的基因序列中，均存在NF-κB结合位点，具备LPS诱导的启动子活性。LPS-LBP复合物与CD14结合后，通过尚不明确的机制诱导胞浆蛋白磷酸化，促使NF-κB抑制因子IκB从复合体脱离，P50-P65-κB异二聚体得以进入细胞核，与基因上游启动子结合，启动内源性致热原基因表达。

有丝分裂原激活的蛋白激酶（MAPK）在信号传导中发挥重要作用。其中，JNK通路和p38通路与LPS激活单核巨噬细胞产生内源性致热原密切相关。JNK作为MAPK家族成员，经MKK磷酸化后，进一步磷酸化c-Jun，通过AP1活化途径增强内源性致热原相关基因表达；p38同样在LPS刺激下发生酪氨酸磷酸化，当JNK通路消耗c-Jun蛋白时，p38活化可提升c-Jun转录活性，补充消耗的c-Jun蛋白，二者协同促进内源性致热原基因表达。