内毒素作为革兰氏阴性菌细胞壁的关键组分，其信号转导机制在宿主防御与炎症调控中扮演核心角色。近年研究揭示，Toll相互作用蛋白（Tollip）通过介导IL-1受体与Toll样受体（TLR）家族的信号传递，构建了连接病原体识别与免疫应答的关键桥梁。Tollip蛋白由274个氨基酸构成，其高度保守的序列在物种间维持着97%的同源性，分子量约28 kDa的精简结构赋予其独特的信号调节功能。该蛋白通过N端死亡结构域（D-D）与白细胞介素-1受体相关激酶（IRAK）形成复合体，在静息状态下，Tollip-IRAK复合物以游离形式存在于细胞质中，维持着信号通路的基础抑制状态。

当TLR受体识别脂多糖（LPS）等病原体相关分子模式时，受体构象发生重塑，暴露出胞内段的TIR（Toll/IL-1受体）结构域。这一结构域作为信号整合平台，同时招募Tollip-IRAK复合物与衔接蛋白MyD88。这种双分子募集机制促使IRAK分子发生空间邻近效应，触发其激酶结构域的转磷酸化修饰——丝氨酸/酪氨酸残基的磷酸化修饰不仅改变IRAK自身构象，更通过分子间相互作用形成信号放大网络。活化后的IRAK随即与下游衔接蛋白TRAF6及ECSIT结合，其中TRAF6的寡聚化修饰是级联反应的关键节点，其通过泛素化修饰构建信号传导支架，为TAK1-TAB1复合物的激活创造条件。

作为MAP-3激酶家族成员，TAK1的激活具有双重效应：既可直接磷酸化NIK（NF-κB诱导激酶）启动经典信号通路，又能通过TAK1-TAB1复合物的构象变化调控非经典通路。NIK的活化进一步激活IKK复合物（IκB激酶），该复合物由催化亚基IKK-α/β与调节亚基IKK-γ（NEMO）组成。NEMO通过其卷曲螺旋结构域整合上游信号，指导IKK复合物对IκB抑制蛋白的特异性磷酸化。被修饰的IκB随即经历泛素-蛋白酶体系统降解，解除其对NF-κB转录因子的胞质锚定作用，促使p65/p50异源二聚体向细胞核转位。

核内NF-κB与AP-1转录因子家族（如c-Jun、c-Fos）形成协同调控网络，通过结合炎症相关基因启动子区的κB位点与TPA反应元件，驱动促炎细胞因子（TNF-α、IL-6）、趋化因子及黏附分子的表达。值得注意的是，该信号轴存在精密的负反馈调节：NEMO的缺失突变可完全阻断NF-κB活化，而IKK复合物的亮氨酸拉链结构域则通过动态组装确保信号传导的时空特异性。这种多层级调控机制既保证宿主对感染的快速应答，又通过Tollip等负调控蛋白维持免疫稳态，其异常活化与脓毒症、自身免疫病等病理状态密切相关，为开发新型抗炎治疗策略提供了重要靶点。