首次以小剂量脂多糖刺激巨噬细胞后，再次用较大剂量内毒素刺激时，细胞因子分泌减少和毒性作用减弱，使机体能够抵御内毒素的致死性效应，称为内毒素耐受现象，其中包括天然内毒素耐受和诱导内毒素耐受。C3H/HeJ小鼠和C57B/ScCr小鼠均为天然对内毒素耐受，但并不能完全阻止炎症因子的合成分泌。宿主细胞出现内毒素耐受需要一个基因表达再编程的过程，同时也涉及抗炎症介质的表达增高。在败血症或其休克的发展过程中，脂多糖耐受可能起着重要作用，重复或恒定地暴露于脂多糖会使机体出现某些活性介质分泌减少，对败血症患者有益。事实上，败血症患者的外周血白细胞IL-1β3的合成是减少的，其体外巨噬细胞的IL-1β转录水平也是降低的。

脂多糖耐受的分子机制可能涉及CD14表达的调节。在对髓性细胞用脂多糖刺激后，mCD14 mRNA在3~6h下调，同早期内毒素耐受的发生和发展相吻合；另一方面，15h后内毒素耐受的CD14表达上升，但在单核细胞上大多数CD14分子对脂多糖介导的信号转导并不是必需的，即“空置受体效应”。

内毒素耐受的分子基础包括许多脂多糖信号转导的下游分子参与，其中最为重要的是近来才认识的TLR4分子，在对RAW264-7细胞用内毒素刺激后，TLR4mRNA水平下调。另外，白细胞介素-1相关激酶（interleukin-1 receptor-associated kinase，IRAK）的参与、I-κB上调及p50同源二聚体占主导地位等因素也参与内毒素耐受。

在炎症反应中也有部分具有生物学活性的介质分泌，如IL-4、IL-10、PGE₂、巨噬细胞趋化蛋白-1(macrophage chemoattractant protein-1，MCP-1)、糖皮质激素等，这些介质具有抗炎的特性，能够在病原体清除后使炎症反应下调。这些起负反馈作用的介质合成不协调可能在败血症发生中起重要作用。