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TLR在内毒素耐受中的作用及今后的研究方向

TLR在内毒素耐受中的作用及今后的研究方向

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  • 发布时间:2023-03-03 14:45
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【概要描述】内毒素也能通过先天免疫刺激机体产生获得性免疫,如分泌抗LPS 抗体、细胞因子、黏附分子,E-选择素、组织因子等。LPSBLP、肽多糖、胞壁酸等微生物产物进入机体后﹐刺激机体免疫产生保护效应,但过多细胞因子也带来不利影响,如出现发热,DIC、休克、多器官功能衰竭等。

TLR在内毒素耐受中的作用及今后的研究方向

【概要描述】内毒素也能通过先天免疫刺激机体产生获得性免疫,如分泌抗LPS 抗体、细胞因子、黏附分子,E-选择素、组织因子等。LPSBLP、肽多糖、胞壁酸等微生物产物进入机体后﹐刺激机体免疫产生保护效应,但过多细胞因子也带来不利影响,如出现发热,DIC、休克、多器官功能衰竭等。

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一、TLR在内毒素耐受中的作用

C3H/HeJ和C57BL/ScCr小鼠品系对内毒素天然耐受其机制是TLR4发生了突变。而在人为诱导的内毒素耐受的巨噬细胞中表现为TLR4表达的下调这表现了宿主的一种适应性的变化。人的TLR4突变同样也可导致内毒素耐受。

二、TLR的未来研究方向

TLR使机体天然免疫和获得性免疫之间架起一座桥梁协调夭然免疫和获得性免疫以共同抵抗病原微生物或病变坏死组织等。TLR主要参与天然免疫﹐以模式识别方式激活免疫应答。先天免疫识别由胚系编码受体所介导这些受体不仅识别与微生物病原体结合的保守分子模式而且与信号转导途径发生偶联控制着许多可诱导的免疫反应基因的表达。

TLR和核因子κBnuclear factor-κBNF-κB信号转导途径广泛存在于哺乳类、昆虫类和植物类中代表着最古老的宿主防御系统。哺乳类的B细胞所特有的Toll样受体蛋白RP105胞外LRR结构域与人类Toll受体LRR非常相似被认为与进化有关。LPS激活B细胞是通过RP105和TLR4协调作用激活转录因子B细胞中TLR4为低量表达),RP105与TLR有高度相似性。获得性免疫是机体与抗原接触所产生的免疫力包括主动体液免疫与主动细胞免疫),是经过基因重排后表达高度特异性受体介导免疫应答。由先天免疫分泌协同刺激分子和细胞因子调节获得性免疫。

内毒素也能通过先天免疫刺激机体产生获得性免疫如分泌抗LPS 抗体、细胞因子、黏附分子E-选择素、组织因子等。LPSBLP、肽多糖、胞壁酸等微生物产物进入机体后﹐刺激机体免疫产生保护效应但过多细胞因子也带来不利影响如出现发热DIC、休克、多器官功能衰竭等。

TLR2也是机体感知病原体和抗感染必不可少的人类TLR2可能在抗微生物感染中起着关键性作用。细菌脂蛋白肽多糖、胞壁酸等分子通过TLR2进行信号转导不同病原体的分子致病途径不一样BLP通过TLR2途径使细胞激活和凋亡TLR4不能转导BLP信号。胞壁酸也是通过TLR2进行信号转导发挥毒性效应。这表明不同的TLR成员具有某些相同功能和不同作用。

当机体自身组织或细胞出现病变时可出现TLR内源性配体诱导免疫反应。当机体处于应急状态时可诱导热休克蛋白表达并作为TLR的配体诱发免疫反应。在发生免疫紊乱性疾病如糖尿病时可以诱导TLR等应答。目前认为自身免疫反应也与TLR受体的识别和激活中所产生的过量的细胞因子相关。

病原体之所以可逃避宿主的免疫是由于干扰了TLR的信号转导作用减少了细胞因子和辅助因子的分泌如天花病毒编码的A46R和A52R蛋白可阻止TLR信号转导而致病。若使用A46R等类似物处理内毒素血症可以减轻内毒素血症的毒性反应。

随着基因工程的进一步深入会有更多的TLR家族成员被发现。目前认为TLR不存在丰余现象可能不同的配体有不同的TLR对其进行更精确地识别。TLR的空间结构如何识别病原体还有待阐明。在TLR信号转导中应有MD-2类似物存在MD-2也应该存在家族现象TLR下游分子也应该有更多的同源体IRAKTRAFIKK等。

通过转染过量Tollip 到细胞内可以抑制NF-κB的活化。转染Tollip质粒到机体单核细胞内是否可减轻内毒素血症所造成的损害还有待实验证实。

有报道TLR2内化到巨噬细胞的吞噬体可诱导细胞因子产生。但目前认为TLR2并不是LPS的受体因此不能够确定TLR2内化与LPS的信号效应是否有关。现在尚无TLR4和LPS同时进行标记的内化报道。关于阻止TLR或LPS其中之一物质内化对细胞因子的诱导有何影响以及TLR发生内化是否可以引起受体数目减少或继续参与受体

再循环尚无文献报道。

TLR的立体化学结构需要进行X线衍射分析所得到的空间结构图有利于了解LPS如何同TLR发生构象结合,并阐明其效应机制6-1,解释不同的空间结构对生物效应的影响锥体型立体结构的LPS能够有限发生效应而圆柱性立体结构的LPS则发生拮抗效应。

Beutler最近报道TLR4氨基末端部分特异性多克隆抗体并不能拮抗LPS的效应相反具有较低的拟内毒素endotoxin-mimetic effect活性因此认为TLR4 不一定要求LPS同其结合才发挥效应相反TLR4具有自身激活的特性只要其细胞外结构的构象改变即能诱使TLR4 发生二聚化或多聚化并使其胞质的构象改变。一般认为TLR4是LPS反应的必需的信号转导分子TLR4可以独立发挥作用不依赖于LPSLPS 作用不需要内化也不需要结合到细胞内的次级靶位才发挥效应。

TIR介导的内毒素信号转导途径

利用TLR等受体拮抗剂或干预信号转导某个中间环节6-2),阻止其信号下传,是今后内毒素血症治疗研究的方向如通过MyD88等显性失活dominant negative),或在胞质区人为结合TLR的D-D区使MyD88无法募集到TLR的D-D上或通过防止IRAK发生自身磷酸化等来实现。

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