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各分子在内毒素信号转导途径的作用

各分子在内毒素信号转导途径的作用

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  • 发布时间:2023-03-08 10:15
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【概要描述】在内毒素发挥生物学效应的过程中,LBP的主要作用是催化LPS聚集体解离为单体并促使LPS同CD14等结合,当LPS同TLR4等受体结合后,LBP随即又从细胞表面复合物上解离出来,参与其转运功能的再循环,甚至可促使革兰阴性菌细胞膜上的LPS发生脱落。

各分子在内毒素信号转导途径的作用

【概要描述】在内毒素发挥生物学效应的过程中,LBP的主要作用是催化LPS聚集体解离为单体并促使LPS同CD14等结合,当LPS同TLR4等受体结合后,LBP随即又从细胞表面复合物上解离出来,参与其转运功能的再循环,甚至可促使革兰阴性菌细胞膜上的LPS发生脱落。

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内毒素分子从革兰阴性菌的外膜上脱落后可以与血液中多种成分结合其中主要有LBPlipopolysaccharide-binding protein脂多糖结合蛋白、杀菌渗透增强蛋白bactericidal/permeation increasing proteinBPI、可溶性CD14soluble CD14sCD14),以及高密度脂蛋白HDL和极低密度脂蛋白very density lipoproteinVLDL等血浆脂蛋白。

LPS(lipopolysaccharide,脂多糖)为两性物质自身易于形成LPS聚集体或微团micelle),LBP为急性期蛋白在内毒素血症时表达显著升高。血液LBP会迅速与LPS结合能促使LPS聚集体或微团解离为LPS单体并形成LBP-LPS复合物该复合物可以将LPS转递给血液中的sCD14,或者转递给单核细胞、巨噬细胞、中性粒细胞等免疫细胞膜上的膜结合型CD14membrane-bound CD14mCD14以及脏器实质细胞如肝细胞上的mCD14受体也可以直接以LPS-LBP-sCD14复合物的形式转递给mCD14阴性细胞如内皮细胞、上皮细胞等。

另外sCD14本身也可将LPS传递给mCD14阳性细胞低浓度内毒素血症时在有LBP和CD14存在的情况下内毒素可引发出显著生物学效应也就是说对LBP和CD14具有依赖性而在高浓度内毒素血症时即使无LBP和CD14存在也可引出显著的生物学效应此时LBP通过其他受体CD11/CD18类整联蛋白in-tegrin、清道夫受体scavenger receptor、膜外突蛋白moesinL-选择素L-seletinCD55 decay accelerating factorDAF衰变加速因子甚至直接同细胞膜上跨膜分子TLR4胞外结构域相结合诱发信号转导效应。

在内毒素发挥生物学效应的过程中LBP的主要作用是催化LPS聚集体解离为单体并促使LPS同CD14等结合LPS同TLR4等受体结合后LBP随即又从细胞表面复合物上解离出来参与其转运功能的再循环甚至可促使革兰阴性菌细胞膜上的LPS发生脱落。

各分子在内毒素信号转导途径的作用

CD14分子以两种形式存在mCD14和sCD14。不同表达形式的CD14分子分布在不同细胞上mCD14主要分布在单核细胞、巨噬细胞、中性粒细胞等sCD14则分布在上皮细胞、内皮细胞上。具有一定立体化学构象如锥体型或凹槽形这里指在X线的横切面中LPS的疏水区大于亲水区LPS能够更好地与TLR4的胞外结构域发生密切的物理接触只有形成稳定的受体配体复合物后才能诱导TLR4发生受体同源性或异源性受体二聚化或受体多聚化发生受体聚合效应最后导致其胞质结构域的空间构象改变这样方可募集其信号下游分子锚定到TLR4受体的胞质结构域上。也就是说TLR的胞质结构为其他分子提供锚定的部位。

另外LPS要充分发挥生物学效应也需要MD-2的参与MD-2的结构类似与CD14和TLR具有亮氨酸富集域leucine-rich regionLRR结构N端仅具有一个疏水性伸展区stretch),无法锚定到细胞膜上属于分泌到细胞外的蛋白质凭借其LRR与TLR的同源结构LRR发生蛋白质相互作用而共同表达在细胞膜上。当细胞表面无TLR表达时MD-2则分泌到组织液中而在细胞膜无法检测到MD-2分子的存在。由于该蛋白质的氨基酸序列与MD-1氨基酸序列具有显著的同源性故命名为MD-2。对MD-2的进行性突变如通过基因敲除或反义核苷酸技术来阻止其表达则细胞对内毒素的反应性会显著下降并导致内毒素耐受的发生可见MD-2也参与LPS的生物学效应MD-2和TLR均具有LRR的结构能够通过LRR结构同具有类似结构的分子发生蛋白质-蛋白质相互作用结果加速LPS与TLR4结合稳定TLR受体聚合后的空间构象降低LPS与TLR4结合时所需要的能量LPS提供更多的结合位点等。

最近证实NF-kB活化之前CD14已同TLR4发生紧密靠近说明CD14可以作为LPS的中继站加速LPS同TLR4的接触也可能为它们的结合提供能量。由于CD14在每个巨噬细胞上的表达近106TLR4估计为103所以有CD14的参与更有利于LPS同TLR4发生效应也就是说CD14具有浓集LPS的作用。

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发布时间:2022-01-27 11:34:07

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