血管活性肠肽在内毒素的毒性条件下的免疫调节作用
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- 发布时间:2023-06-08 15:06
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【概要描述】这些结果提示:在无刺激或低剂量内毒素刺激下,VIP和PACAP38在免疫系统内环境稳定方面起作用;在高剂量内毒素的毒性条件下,VIP和PACAP38作为保护介质能减少IL-6的过度分泌,以减轻炎症或休克的程度。
血管活性肠肽在内毒素的毒性条件下的免疫调节作用
【概要描述】这些结果提示:在无刺激或低剂量内毒素刺激下,VIP和PACAP38在免疫系统内环境稳定方面起作用;在高剂量内毒素的毒性条件下,VIP和PACAP38作为保护介质能减少IL-6的过度分泌,以减轻炎症或休克的程度。
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像大多数胃肠肽一样,血管活性肠肽是一种有效的内脏血管舒张剂,能导致低血压。肠道在缺血或输注内毒素后释放出VIP,但在失血性休克或心源性休克时不释放,因而,VIP可能是出现在高动力学脓毒血症休克时的一个介质,但它的释放可能只代表肠道对低灌注的继发反应。给狗输注活的大肠杆菌后第一个24h内,肠道释放VIP,并伴有心指数增加和全身血管阻力减低;然而,维持这种高动力学脓毒血症状态2~4d,则VIP含量正常。这一结果提示,VIP是一种高动力学脓毒血症状态的早期介质,而后则由其他介质介导。脓毒血症患者VIP含量是非脓毒血症患者的9倍,亦支持VIP在脓毒血症早期的作用。
VIP是由免疫细胞合成的神经肽,能调节几种免疫特征,包括炎症反应中的细胞功能,如巨噬细胞和单核细胞的功能。TNF-α是革兰阴性杆菌感染引起的休克和多器官损伤的重要介质。Delgado等研究发现,内毒素能刺激外周血巨噬细胞产生TNF-α,内毒素和前炎症介质如TNF-α、IL-1β和IL-6可引起血浆和外周体液中VIP释放增多,VIP和PACAP38(一种结构相关神经肽垂体腺苷酸环化酶激活多肽)都能在转录水平迅速且特异地抑制内毒素激活的TNF-α的产生。这些结果表明,在高剂量内毒素的毒性条件下,VIP和PACAP38作为保护介质能调节TNF-α的过量释放并减轻炎症或休克,因此VIP在体内具有免疫调节作用,并能减轻有害的病理现象。Martinez等研究VIP和PACAP38对内毒素刺激鼠巨噬细胞产生的前炎症介质IL-6的作用时发现:两种神经肽均对腹膜巨噬细胞产生的IL-6有双相作用,在内毒素剂量100ng/L至10mg/L范围内,VIP和PACAP38均能抑制IL-6从巨噬细胞释放,且二者剂量-反应曲线相似;但在未激活的巨噬细胞和用非常低浓度(1~10ng/L)的内毒素刺激下,两种神经肽均能增加IL-6的分泌。VIP和PACAP38在转录水平上调节IL-6的产生,PACAP-R亚型能特异性抑制内毒素激活的IL-6 的产生。
这些结果提示:在无刺激或低剂量内毒素刺激下,VIP和PACAP38在免疫系统内环境稳定方面起作用;在高剂量内毒素的毒性条件下,VIP和PACAP38作为保护介质能减少IL-6的过度分泌,以减轻炎症或休克的程度。Delgado等还发现,VIP和PACAP38以剂量依赖方式抑制IL-12;1型VIP受体(VPAC 1)和较低程度的2型VIP受体(VPAC 2)通过cAMP/PKA通道抑制IL-12。Hannibal等研究发现,在切断迷走神经的动物中给予内毒素后,PACAP38基因不表达,提示内毒素激活免疫系统后PACAP38 mRNA水平的增加是通过迷走神经介导的。
Bozza等研究发现,白岭虫的唾液中含有PACAP-Ⅰ型受体拮抗剂maxadilan,能引起血管扩张并调节巨噬细胞分泌前炎症介质。maxadilan能使血浆TNF-α水平降低10倍,使IL-6和IL-10水平增加3倍,1~10μg的maxadilan能保护BALB/C鼠抵抗致死剂量的内毒素。Delgado等认为,VIP和PACAP38的作用相当于巨噬细胞去活性因子,它们能抑制内毒素刺激下巨噬细胞来源的TNF-α、IL-6,NO和IL-12的产生,并能增加IL-10的释放。VIP和PACAP38还能通过诱导CD14快速脱落而抑制CD14的表达,后者是膜限制内毒素受体。VIP和PACAP38能降低内毒素引起的病死率并预防感染性休克相关的组织病理改变。它们在淋巴器官中的存在及其对细胞因子产生的特殊影响提示其在体内免疫调节中的病理基础。
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