外周给入内毒素能诱导脑介导的反应，包括激活下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA轴）和体温调节的变化。对体温调节的作用是综合性的，包括巨噬细胞依赖的高热反应和低热反应。给入小剂量内毒素能激活外周血巨噬细胞产生IL-1β，后者进入循环中作为激素信号。IL-1通过中间隆突的有孔的内皮细胞刺激促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）从CRH神经终端释放；IL-1还能激活脑内皮细胞产生并释放IL-1、IL-6和前列腺素等，这些物质通过旁分泌作用可影响神经元（如CRH神经元）或作用于小神经胶质细胞，表现为IL-1诱导的IL-1产生并放大和延长细胞内的IL-1信号。

相反﹐给入大剂量内毒素可能直接刺激内皮细胞产生IL-1、IL-6和前列腺素E₂（PGE₂），从而以巨噬细胞依赖方式激活HPA轴。Ma等发现，外周血给予大鼠内毒素后15min即可发现脑细胞外液中IL-1β浓度增加，30min后从HPA轴释放的激素增加。可见，下丘脑细胞外液中IL-1β浓度的改变早于HPA轴的激活。

但关于内毒素和IL-1能激活HPA 轴以及脑去甲肾上腺素和蚓噪胺的代谢的观点仍存在争议。Dunn等研究鼠IL-1受体拮抗剂对IL-1和内毒素诱导的HPA 轴的激活和脑生物源胺的作用后认为，IL-1对腹膜内注入内毒素后的HPA轴或神经化学反应无调节作用，而中枢神经系统中的IL-1对腹膜内注入IL-1有反应，但对腹膜内注入内毒素或静脉内注入IL-1无反应。Lenczowski等研究发现，腹膜内注入内毒素或IL-1β能激活HPA轴，但HPA轴对这些刺激的反应存在个体差异。血浆中IL-6的量是决定HPA轴对腹膜内注入内毒素及IL-1β的反应存在个体差异的主要因素。IL-6可能协助迷走神经传入神经信号的产生或增强迷走神经信号传入下一级脑干核。Wang 等认为，IL-6与内毒素和IL-1引起的刺激HPA轴的后期反应有关。

另外，Shanks等发现HPA轴对内毒素的反应在哺乳期被减弱。Uribe等认为，NO是一种在脑组织中产生的不稳定气体，并参与控制HPA轴的活性。NO合成酶Ⅰ是脑中合成NO的酶之一，注入内毒素后其作用被增强，但这种改变比内毒素诱导的ACTH的释放要迟。内毒素诱导的HPA轴的激活与侧脑室NO系统的激活有关，并且NO刺激HPA轴对免疫刺激具有调节作用。