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抗内毒素抗体之各种类型抗体的临床效果

抗内毒素抗体之各种类型抗体的临床效果

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  • 发布时间:2023-09-15 16:30
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【概要描述】早期研究结果:早年Braude及McCabe等对内毒素抗体进行了广泛研究。由于E.coli OmiB4(CJ5变异株)及明尼苏达沙门菌(Re变异株)具有核心结构暴露的特点,因此早年主要用这两种菌株的LPS进行研究,并为以后研究内毒素抗体奠定了基础。Ziegler等表明,用灭活的J5细菌免疫志愿者,然后用志愿者的血清被动免疫G-杆菌败血症患者,这样可使患者免于死亡。

抗内毒素抗体之各种类型抗体的临床效果

【概要描述】早期研究结果:早年Braude及McCabe等对内毒素抗体进行了广泛研究。由于E.coli OmiB4(CJ5变异株)及明尼苏达沙门菌(Re变异株)具有核心结构暴露的特点,因此早年主要用这两种菌株的LPS进行研究,并为以后研究内毒素抗体奠定了基础。Ziegler等表明,用灭活的J5细菌免疫志愿者,然后用志愿者的血清被动免疫G-杆菌败血症患者,这样可使患者免于死亡。

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1)早期研究结果:早年BraudeMcCabe等对内毒素抗体进行了广泛研究。由于E.coli OmiB4CJ5变异株)及明尼苏达沙门菌(Re变异株)具有核心结构暴露的特点,因此早年主要用这两种菌株的LPS进行研究,并为以后研究内毒素抗体奠定了基础。Ziegler等表明,用灭活的J5细菌免疫志愿者,然后用志愿者的血清被动免疫G-杆菌败血症患者,这样可使患者免于死亡。应用抗J5清的G-杆菌败血症患者的病死率从39%降至22%P<0.001);感染性休克患者应用J5抗血清免疫后,患者病死率从77%降至44%。但是,目前仍不清楚这种保护作用是由于抗体的作用还是由其他因素作用的结果。

进一步的临床研究表明,J5抗血清不能保护儿童脑膜炎球菌性败血症的死亡,用灭活J5细菌免疫志愿者后产生的免疫球蛋白或经自然筛选后发现有核心糖脂抗体(glycolipid antibodies)滴度的血浆同样无保护作用。在后一个研究中,用于抗体筛选的LPS是来自明尼苏达沙门菌R595LPS,它只有KDO与脂质A相连,因此特异性检测是针对KDO和脂质A的,而不考虑其他核心部位的抗原性。因此,用这种LPS检测的抗体主要为脂质A抗体。试验结果也反映抗脂质A抗体可能对人体无保护作用。

抗内毒素抗体之各种类型抗体的临床效果

2)近来的两种脂质A单克隆抗体:对HA-IAES的临床试验结果显示,他们仅有轻度的疗效,这些令人失望的结果终止了对这类抗体研究的继续发展。相反,在另外一组败血症休克的研究中,富含IgM和糖脂抗体的静脉免疫球蛋白能提高败血症患者的生存率,但仍需更多的临床试验才能定论。

3)抗核心糖脂抗体水平与败血症生存率之间的关系:Ziegler等早年确定了J5抗血清具有保护作用,但没有确定J5抗血清保护作用与抗体水平之间的关系。以后的研究确定了G-杆菌败血症生存率与抗各种核心糖脂的抗体有明确关系。在铜绿假单胞菌败血症中,J5抗体水平越高,其生存的几率就越大。另外的研究也显示,败血症的死亡与缺乏抗核心糖脂抗体(Re)或缺少抗核心LPS抗体有关。这些长时期多中心的观察结果显示,抗内毒素抗体在治疗和预防内毒素血症中具有一定作用。由于抗内毒素抗体的临床试验结果不令人满意,研究者曾一度中断了对内毒素抗体的研究,但由于近来在抗炎症介质治疗内毒素血症的研究中发现抑制炎症介质可能促进感染的扩散,因此抗内毒素抗体研究的必要性又受到重新关注。抗内毒素抗体治疗在理论上具有抑制败血症启动因子而又不损伤人体免疫保护功能等优点。

4)新的抗内毒素抗体:新的抗内毒素抗体包括抗脂质A单克隆抗体,抗核心结构单克隆抗体、多克隆抗核抗体及多克隆О特异性抗体。

抗脂质A单克隆抗体:G-杆菌核心脂质A部位较О侧链更具有保守性。由于这个特征,脂质A单克隆抗体能与许多G-杆菌起交叉反应,但动物实验及临床试验显示,抗脂质A抗体的疗效令人失望。

Hastinx等在鼠腹膜炎模型中再次评价了两种抗核心糖脂IgM单克隆抗体(Mab8-2Mab26-20)能否能对平滑型E.coli的感染起保护作用。结果显示,这些抗体无保护作用。单克隆抗体Mab8-2是由S.TypannuriumRe变异株免疫产生的,是针对3-脱氧-D-甘露辛酸(3-deoxy-D-manno-octulosonicacid)和脂质A发挥作用。Mab26-20是合成脂质A免疫所产生。Brade等解释了这些抗体和另外的脂质A抗体失败的原因,他认为脂质A6'位的羧基是脂质A抗体结合部位,但是在完整的细菌LPS中,脂质A6'位由3-脱氧-D-甘露辛酸残基所专用,因此抗脂质AMab不能与完整的LPS相结合。

抗核心结构(内层和外层)单克隆抗体:G-杆菌核心结构的单克隆抗体也具有较广泛的反应性,能结合不同种类的G-杆菌。研究最多的是WN222-5,它是一种IgG2a亚群,能结合所有受试的临床标本(79个血标本、80个尿标本及21个粪标本)及某些肠杆菌和克雷伯杆菌标本,但不能与铜绿假单胞菌起反应。

WN222-5的制备是在周1和周3应用E.coli F576Re2core)、E.coli FsaRscore)及明尼苏达沙门菌R60Racore)免疫,周2及周4E.coli F470R1core)、E.coli F2513R4core)和E.coliО免疫所产生,克隆的选择依据于各种G-杆菌LPS的交叉反应性。研究显示,WN222-5不是脂质A特异性的,而可与E.coli J5相结合。J5具有肠道细菌所共有的内层核心结构,注射抗J5抗体能有效地保护小鼠免受静脉内注射的细菌及内毒素的作用,但通过腹腔内注射途径给予细菌后,则此抗体无上述的保护作用。WN222-5也能保护出血诱导的肺损伤,并使实验动物死亡率降低。由于抗体不仅中和LPS的生物活性,而且与LPS核心部位相结合,所以有些作者认为抗体与LPS核心部位结合后能诱导LPS发生构型改变,以至于阻止过多的免疫细胞作用于脂质A

多克隆抗核心抗体;Ziegler等早已发现,J5抗血清对败血症患者具有保护作用,Bhat-tacharjee等为了再次评价这种抗血清的有效性,用灭活E.coli J5菌疫苗免疫兔子所产生的抗体在发热时被动输入小鼠,结果也显示抗J5抗体具有保护作用,且从这种抗血清中提取的E.coli J5LPS特异性IgG也能保护80%的小鼠免受细菌的感染。这个作用呈剂量依赖性。结果也显示,抗J5 LPS IgG水平超过800ELISA单位者全部生存,而低于此值者则生存几率较低。根据以上结果认为,Ziegler所用的疫苗诱发产生的抗体在治疗时能保护机体免受各种G-杆菌败血症的致死作用。

多克隆О特异性抗体:用型特异性抗体治疗实验性G-杆菌败血症优于用LPS核心抗体的治疗。同样,型特异性抗体能更有效地中和同型内毒素的生物活性,但对同种异型的G-杆菌所致的败血症,О特异性抗体的治疗无效。由于这种抗体的反应谱窄,对别型的G-杆菌的LPS无效,因此曾一度被认为仅具有极少的临床应用价值。但近年来的血清流行病学研究显示,从患者中分离出来的细菌相对集中在少许血清型﹐由于这个发现,使人们发展了多价疫苗。有研究显示,三价克雷伯杆菌LPS疫苗能与近90%的标本起反应。

有人从健康志愿者血浆中制备了富含型特异性的抗克雷伯杆菌及铜绿假单胞菌LPS抗体的γ球蛋白,并使用这种球蛋白进行临床研究。在研究中,患者一旦进住ICU病房就随机接受单次预防性的免疫球蛋白或白蛋白注射,虽然最后的结果中感染或患败血症者的数量较少,不足以恰当估价治疗效果,但静脉应用免疫球蛋白似乎不足以防止败血症的发牛.不过抗体滴度最高的患者无感染。这个治疗战略失败的主要原因是由于药物的动力学作用,即注射后的免疫球蛋白再分布现象使患者在接触感染原时型特异性IgG水平已明显不足,不足以抵抗致病菌的侵入,但在感染时应用型特异性IgG可能更有效,但需进一步试验。

О多糖抗体能促进巨噬细胞吞噬和灭活细菌,但至今抗核心糖脂抗体保护宿主免受败血症致死作用的机制仍不能定论。Hustinx回顾了小鼠中的30个研究结果和其他动物的12个研究资料,尽管这些研究均认为抗核心糖脂抗体能保护动物免受不同G-杆菌败血症的致死作用,但仅有28/4267%)的研究中发现抗体具有保护作用,且没有一个研究建立了抗体保护机制。

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