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Lipid A的生物合成和遗传学概述

Lipid A的生物合成和遗传学概述

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  • 发布时间:2024-01-12 13:36
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【概要描述】Lipid A的生物合成发生在细胞膜的胞浆面。既往认为Lipid A的合成起点为UDP-N-葡萄糖胺(UDP-GlcN),目前已证实真正的合成起点为UDP-N-乙酰葡萄糖胺(UDP-GlcNAc)。Lipid A的合成是在lpx基因簇编码的一系列酶的催化下,经过UDP-N-乙酰葡萄糖胺、UDP-单脂酰乙酰葡萄糖胺、UDP-2,3二脂酰葡萄糖胺、Lipid Ⅹ、LipidⅣA等一系列中间体的合成步骤,最终生成Lipid A。其中β-羟基14烷酸-酰基载体蛋白[(β-OH)C14-ACP]在Lipid A的生物合成中提供Lipid A结构中的β-羟基14烷酸﹐酰基载体蛋白(acyl carrier protein,ACP)由acpP基因编码。

Lipid A的生物合成和遗传学概述

【概要描述】Lipid A的生物合成发生在细胞膜的胞浆面。既往认为Lipid A的合成起点为UDP-N-葡萄糖胺(UDP-GlcN),目前已证实真正的合成起点为UDP-N-乙酰葡萄糖胺(UDP-GlcNAc)。Lipid A的合成是在lpx基因簇编码的一系列酶的催化下,经过UDP-N-乙酰葡萄糖胺、UDP-单脂酰乙酰葡萄糖胺、UDP-2,3二脂酰葡萄糖胺、Lipid Ⅹ、LipidⅣA等一系列中间体的合成步骤,最终生成Lipid A。其中β-羟基14烷酸-酰基载体蛋白[(β-OH)C14-ACP]在Lipid A的生物合成中提供Lipid A结构中的β-羟基14烷酸﹐酰基载体蛋白(acyl carrier protein,ACP)由acpP基因编码。

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Lipid A的生物合成发生在细胞膜的胞浆面。既往认为Lipid A的合成起点为UDP-N-葡萄糖胺UDP-GlcN,目前已证实真正的合成起点为UDP-N-乙酰葡萄糖胺UDP-GlcNAcLipid A的合成是在lpx基因簇编码的一系列酶的催化下经过UDP-N-乙酰葡萄糖胺、UDP-单脂酰乙酰葡萄糖胺、UDP-23二脂酰葡萄糖胺、Lipid ⅩLipidⅣA等一系列中间体的合成步骤最终生成Lipid A。其中β-羟基14烷酸-酰基载体蛋白[β-OHC14-ACP]Lipid A的生物合成中提供Lipid A结构中的β-羟基14烷酸﹐酰基载体蛋白(acyl carrier proteinACPacpP基因编码。

一、UDP-单脂酰乙酰葡萄糖胺

UDP-N-乙酰葡萄糖胺酰基转移酶UDP-GlcNAc O-acyltransferase)(lpxA基因编码的作用下UDP-GlcNAc3-羟基位被β-OHC14-ACP提供的β-羟基14烷酸酰化生成UDP-单脂酰乙酰葡萄糖胺UDP-3-monouoyl-GlcNAc)(3-1

Lipid A的生物合成和遗传学概述

二、UDP-23二脂酰葡萄糖胺和Lipid Ⅹ

UDP-3-monouoyl-GlcNAcN-脱乙酰酶UDP-3-O-N-acetylgluco samine deacety-lase)(lpxC基因编码作用下脱去C-2氨基上的乙酰基团然后在酰基转移酶acyl-transferase)(lpxD基因编码的催化下向C-2氨基转入ACP结合的β-羟基14烷酸生成UDP-23-二脂酰葡萄糖胺UDP-23-Di-acyl-GlcN)(3-1。最后在焦磷酸酶的作用下磷酸置换出UDP生成1-磷酸-23-二脂酰葡萄糖胺即 Lipid X3-2

Lipid A的生物合成和遗传学概述

三、Lipid Ⅳ A

Lipid A 双糖合成酶(disaccharidesynthase)(lpxB基因编码的催化下UDP-23-二脂酰葡萄糖胺和 Lipid X1-6位置通过焦磷酸键连接缩合生成Lipid A前体分子二糖1-磷酸二糖1-P。此时每个糖基上有2β-羟基14烷酸还原性葡萄糖胺的C-1位上有一磷酸基。然后在C-4-膜结合激酶membrane bound 4 kinase的作用下在大肠杆菌中由lpxK基因编码),非还原性葡萄糖胺的C-4上再连接一个磷酸基团生成14-二磷酸四脂酰葡萄糖胺双糖即LipidⅣA3-2

四、Lipid A

Lipid ⅣA在转变为Lipid A 的合成反应中KDO转移酶KDO transferase)(kdtA/ waaA基因编码的作用下非还原性葡萄糖胺的C-6´CMP-KDO中的KDO偶联。然后在同样的转移酶作用下使第2CMP-KDO与第一个KDOC-4-OH结合。Lipid A中的脂肪酸十二烷酰和十四烷酰链是在KDO结合到Lipid ⅣA再通过一种独特的酰基转移酶acyltransferases)(htrBmsbB基因编码),Lipid ⅣAC-2´C-3´位脂肪酸主链上再引入2个饱和脂肪酸C12C14),从而在胞浆面形成较为完整的疏水性的锚状结构即KDO-Lipid A3-3

Lipid A的生物合成和遗传学概述

在第4步的合成中不同细菌所连接脂肪酸链的程度可以不同这是造成不同细菌的LPS毒力差异的原因之一这与某些基因的调控有关如沙门菌的PhoP/PhoQ因子它可调控Lipid A2-羟基十四烷酸盐和棕榈酸盐的修饰从而增强了细菌对宿主非特异性免疫识别的逃逸能力。

沙门菌逃避宿主杀灭的机制﹐主要受控于PhoP/PhoQ双成分调节因子。PhoP/PhoQ通过磷酸化或结合特定的启动子诱导或抑制基因的表达,这些基因称为phoP激活基因pagphoP抑制基因prg。通过这些基因的调控表达可使沙门菌适应外周的环境抵抗宿主细胞的杀灭作用。pag基因和prg基因的平衡表达是维持沙门菌生存所必需的。目前发现pagCpagDpagJ pagKpagMpagP与沙门菌的毒力有密切关系。

参与Lipid A合成的酶都位于细胞质或细胞膜的胞浆面因为在体外研究中发现Lipid ⅣA转变成Lipid A的过程中都需要去垢剂的激活。但近年在鼠伤寒沙门菌中发现,由pagL基因PhoP/PhoQ-activatedgene L编码的一种独特的脱酰酶以及在大肠杆菌中由pWLP21质粒控制合成的蛋白质可以 PhoP/PhoQ依赖的方式导致Lipid AR-3-羟基十四烷酸发生改变从而造成Lipid A对阳离子抗菌肽的耐受性加强但它不影响细菌细胞的生长。通过分离外膜和SDS/PAGE分析该脱酰酶主要位于细胞外膜185个氨基酸序列组成其氨基端是20个氨基酸组成的信号肽。在这个过程中,有可能lpxO基因也参与其中它可能编码产生一种Fe2+/α酮戊二酸盐依赖的双加氧酶催化Lipid A或其前体的羟基化该酶是一种含有302个氨基酸的蛋白质位于细胞膜上其两端具有与膜结合的锚状结构另一个位于外膜的酶由pagP基因所编码其作用和pagL相似参与2-羟基十四烷酸盐的修饰。

尽管Lipid A的结构相当保守但在许多生物体中已证实Lipid A仍存在进一步的共价修饰这种修饰可能与细菌的致病性或有利于其在宿主体内的生存有关。一种位于细胞膜胞质面的4-氨基-4-脱氧阿拉伯糖4-amino-4-deoxy-1-arabinose1-Ara4N转移酶ArnT可以在Lipid A合成的过程中,将121-Ara4N转移至Lipid A或其前体分子Lipid Ⅳ A的磷酸基团上从而导致大肠杆菌K-12和鼠伤寒沙门菌对多粘菌素的耐受。在鼠伤寒沙门菌中该酶由染色体上的orf5pmrKyfbl基因编码含有548个氨基酸残基并可能存在12个跨膜区域在绿脓假单胞菌和耶尔森菌也被发现有类似的氨基酸序列

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