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几种重要细胞对内毒素的识别

几种重要细胞对内毒素的识别

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  • 发布时间:2024-01-25 15:18
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【概要描述】内毒素结合蛋白(Lipopolysaccharide—binding protein,LBP)将内毒素转运给sCD14,LPS/ sCD14复合物与内皮细胞膜上的TLR4结合并激活内皮细胞。sCD14除了能够介导内皮细胞活化外,还能介导内皮细胞清除内毒素,LPS/ sCD14/LBP形成三聚体并结合至内皮细胞上,继之LPS/sCD14发生内源化,从而将内毒素清除。

几种重要细胞对内毒素的识别

【概要描述】内毒素结合蛋白(Lipopolysaccharide—binding protein,LBP)将内毒素转运给sCD14,LPS/ sCD14复合物与内皮细胞膜上的TLR4结合并激活内皮细胞。sCD14除了能够介导内皮细胞活化外,还能介导内皮细胞清除内毒素,LPS/ sCD14/LBP形成三聚体并结合至内皮细胞上,继之LPS/sCD14发生内源化,从而将内毒素清除。

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一、巨噬细胞

巨噬细胞除了能够在细胞表面表达CD14TLRs以及清道夫受体等内毒素相关受体外胞浆内也能表达蛋白质Nod1CD14TLRs是介导内毒素激活巨噬细胞的重要受体清道夫受体与巨噬细胞清除、灭活内毒素有关Nod1是胞浆内识别内毒素的分子。

二、库普弗细胞

库普弗细胞是肝脏吞噬、清除内毒素的主要细胞。在生理条件下虽然仍有少量细菌及内毒素经门静脉进入肝内但库普弗细胞都将之清除。库普弗细胞是肝内定居的巨噬细胞是数量最多的定居组织内的巨噬细胞。理论上推测如果库普弗细胞和其他巨噬细胞一样对内毒素十分敏感细胞将会处于持续活化状态但事实上库普弗细胞吞噬、清除内毒素时其本身并未被内毒素所活化。说明在处理内毒素时库普弗细胞与其他巨噬细胞有着不同的机制库普弗细胞处理内毒素主要依靠其吞噬作用。在无血清存在时库普弗细胞吞噬内毒素的作用也能正常发挥而且随着内毒素浓度的适当增加库普弗细胞的吞噬活性增强该效应与分子量分别为11.8万和8.3万的两种蛋白质酪氨酸残基磷酸化事件有关。

CD14是介导内毒素激活库普弗细胞的主要受体清道夫受体是库普弗细胞重要的防御性受体介导库普弗细胞清除和灭活内毒素。

库普弗细胞激活共分四个阶段其中CD14是细胞活化及功能变化的特征性标志。静止期表现为库普弗细胞数量少形态小多位于肝窦内CD14染色多为阴性反应期表现为局部库普弗细胞刺激性增生及全身单核-巨噬细胞肝内聚集﹔预激期即库普弗细胞表型发生转化期表现为CD14等细胞膜受体出现库普弗细胞功能发生改变激活期表现为核转录因子NF-κB活化细胞分泌各种细胞因子。

通常库普弗细胞表达CD14水平较低、CD14阳性细胞仅占3.3%而且CD14散在表达于这些细胞表面与此相反库普弗细胞普遍表达清道夫受体且细胞表面清道夫受体呈弥漫性分布。有趣的是随着内毒素浓度的不断提高表达CD14的库普弗细胞明显增多,甚至高达96.1%。且细胞表面CD14表达呈弥漫性分布与之相反清道夫受体表达则明显下调且与CD14表达上调呈显著负相关。与此同时血浆ALT、总胆红素和肝组织内丙二醛水平均明显升高以上三指标的变化与CD14表达水平呈显著正相关而与清道夫受体表达水平呈显著负相关说明随着内毒素水平的提高库普弗细胞防御功能减弱而引起肝功能损害的致炎作用增强提示库普弗细胞由防御性细胞逐步转化为效应性细胞CD14表达上调清道夫受体表达下调则是库普弗细胞功能转变的重要机制。

三、中性粒细胞

中性粒细胞表面能够表达膜CD14membrane-bound CD14mCD14TLR4内毒素通过与该类受体结合而激活中性粒细胞。中性粒细胞表面除了表达高亲和力内毒素受体CD14还表达低亲和力内毒素受体L-选择素并经过该受体介导细胞活化。此外整合素CD11b/CD18也被认为是中性粒细胞表面的一种低亲和力内毒素受体。

在低浓度内毒素刺激时mCD14介导中性粒细胞活化而高浓度内毒素刺激时则由低亲和力内毒素受体介导中性粒细胞活化。游离内毒素激活中性粒细胞及与中性粒细胞结合均由CD14介导而与红细胞等颗粒结合的内毒素激活中性粒细胞由CD14介导但后续的与中性粒细胞结合则由cD11b/CD18介导完整的革兰阴性杆菌表面的内毒素与中性粒细胞结合既非由CD14介导也非由CD11b/CD18介导。

几种重要细胞对内毒素的识别

四、内皮细胞

一般认为内皮细胞表面无mCD14表达血清中的可溶性CD14soluble CD14sCD14是介导内皮细胞识别内毒素的分子,同时TLR4参与内毒素诱导的内皮细胞激活。内毒素结合蛋白Lipopolysaccharide—binding proteinLBP将内毒素转运给sCD14LPS/ sCD14复合物与内皮细胞膜上的TLR4结合并激活内皮细胞。sCD14除了能够介导内皮细胞活化外还能介导内皮细胞清除内毒素LPS/ sCD14/LBP形成三聚体并结合至内皮细胞上,继之LPS/sCD14发生内源化从而将内毒素清除。

最近Jersmann等研究发现内皮细胞表面也有mCD14表达但其含量仅约为单核细胞表面的1/20。在无血清sCD14存在的情况下mCD14能够介导内毒素所致的内皮细胞活化而且该过程是mCD14依赖性的在此基础上加入血清能使内皮细胞对内毒素的应答增强。先前已有研究发现,sCD14能够快速高效地将内毒素转运给巨噬细胞中性粒细胞表面的mCD14从而使巨噬细胞中性粒细胞对内毒素的应答增强。根据以上结果,Jersmann等认为在内毒素激活内皮细胞的过程中mCD14是必不可少的sCD14在该过程只是起着将内毒素加速转运给mCD14的作用。

五、肠黏膜上皮细胞

肠黏膜上皮细胞始终与细菌及其产物发生持续性接触这些细菌及其产物能够刺激其他类型的细胞并诱发炎症反应但并不诱导肠上皮细胞产生防御反应这一特点对于结肠上皮细胞来说显得尤为重要因为如果结肠上皮细胞能够对肠道正常菌群产生反应则会对机体造成不良影响。

但是这并不意味着肠上皮细胞是免疫缺陷细胞当遭受致病菌及其产物侵袭时肠上皮细胞能够产生正常的应答反应说明

肠上皮细胞具有天然区分正常菌群和致病菌的能力这与其识别系统的亚细胞定位有关。一些病原体识别分子定位于胞浆内(如Nod1或基底侧细胞膜TLR5),只有当病原体及其内毒素鞭毛蛋白等成分进人细胞内或到达细胞基底侧时才能被识别并导致细胞活化正常菌群不但不引起肠上皮细胞活化反面能够通过与上皮细胞相互作用抑制IκB降解从面阻止NF-κB活化表现出抗炎效应。

肠上皮细胞存在着与髓系细胞不同的内毒素识别机制。在正常人肠组织活检标本中TLR2TLR4的表达水平几乎测不出来Caco-2T84HT29等肠上皮细胞系虽有TLR4表达但无CD14及共受体MD-2表达这也很好地解释了肠上皮细胞为什么对正常细菌及其产物无反应性。

但也有研究发现即使无CD14表达TLR4表达阳性的肠上皮细胞也能识别内毒素并对之做出反应前提是必须有别的细菌毒力因子存在。尿路致病性大肠杆菌uropathogenic Escherichia Coli型菌毛是该菌的毒力因子之一单独作用可引起肠上皮细胞产生细胞因子此外型菌毛还能将内毒素呈递给肠上皮细胞诱导肠上皮细胞释放细胞因子该效应的实现有赖于肠细胞膜上TLR4的表达。

 

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