内毒素如何作用于产致热原细胞释放?
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- 来源:
- 发布时间:2024-02-21 15:30
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【概要描述】内毒素如何作用于产致热原细胞使之激活并产生内源性致热原,进而引起发热,是一个复杂的细胞信息传递和基因表达调控过程。
内毒素如何作用于产致热原细胞释放?
【概要描述】内毒素如何作用于产致热原细胞使之激活并产生内源性致热原,进而引起发热,是一个复杂的细胞信息传递和基因表达调控过程。
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内毒素如何作用于产致热原细胞使之激活并产生内源性致热原,进而引起发热,是一个复杂的细胞信息传递和基因表达调控过程。
实验研究观察到,LPS作用于单核巨噬细胞,可引起细胞磷脂代谢增加,出现离子跨膜运动及细胞内钙浓度的改变,并伴有环核苷酸及前列腺素生成,G蛋白活性的变化,蛋白激酶活性改变和细胞内蛋白质磷酸化。 LPS 激活单核细胞释放内源性致热原,存在着CD14依赖性和CD14非依赖性途径。
CD14是一种5.5万的糖蛋白,它不含跨膜区域,通过糖基化-磷脂酰肌醇(glycosylphosphatidylinositol,GPI)锚状物附着于细胞表面。当LPS与血浆中的脂多糖结合蛋白(lipopolysaccharide binding protein,LBP)结合后,LPS-LBP复合物可显著增强与CD14的结合能力,此时极低剂量的LPS即可活化该CD14阳性细胞。
LBP是一种分子量约为6.0万的糖蛋白,主要由肝脏合成释放入血,正常血清中含量较低,急性期反应时迅速增高。一分子LBP可结合一个至多个LPS分子。在LBP存在的条件下,有报道10~100pg/ml LPS即可通过CD14系统活化单核细胞,这意味着CD14赋予了细胞对LPS-LBP复合物非常敏感的受体系统,单核巨噬细胞是体内的CD14高表达细跑。由于CD14分子以GPI锚状物附着在细胞表面,无跨膜结构,LPS的信号尚需通过另一跨膜蛋白传导,目前有较多实验资料提示Toll样受体参与了 LPS的跨膜信号传导。
作为内源性致热原的IL-1,TNFa,IL-6等的基因序列均有NF-κB结合位点,具有LPS诱导的启动子活性。一般认为,LPS-LBP复合物形成后,显著增强与单核巨噬细胞表面CD14的结合能力和信号传导能力,通过某些目前尚未完全明确的途径,诱导胞浆内蛋白磷酸化,使NF-κB抑制因子IκB从复合体上脱离,此时P50-P65-κB异二聚体进入核内,与编码基因上游启动子的相应序列结合,启动细胞因子基因表达内源性致热原。
有丝分裂原激活的蛋白激酶(mitogen activated protein kinase,MAPK)是信号从细胞表面传导入细胞核内的重要传递者。MAPK参与多种生理过程的调节。MAPK的JNK通路和 p38通路均与LPS激活单核巨噬细胞产生内源性致热原的信息传导有关,抑制这些通路可阻断IL-1β,TNFα,IL-6的生成。
JNK是MAPK家族成员,其信号传导通路磷酸化多个转录因子,可对多个信号的输入发生整合作用。LPS通过MKK使JNK磷酸化,进而磷酸化c-Jun,通过AP1活化途径增加内源性致热原相关基因的表达。p38也是MAPK家族成员,这一蛋白激酶对LPS反应时发生酪氨酸磷酸化,当JNK通路激活引起c-Jun蛋白消耗时,p38活化可使cJun转录活性增加,使消耗的cJun蛋白得到补充,由此协同作用,增强多种内源性致热原基因的表达。
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