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内毒素究竟诱导哪些细胞表达TF?

内毒素究竟诱导哪些细胞表达TF?

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  • 发布时间:2024-03-01 15:14
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【概要描述】既然内毒素可以引起组织因子途径启动,那么内毒素究竟诱导哪些细胞表达TF引起血管内凝血呢?

内毒素究竟诱导哪些细胞表达TF?

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既然内毒素可以引起组织因子途径启动那么内毒素究竟诱导哪些细胞表达TF引起血管内凝血呢

根据TF合成情况体内细胞可分为三类

固有性表达TF细胞,如脑部星状胶质细胞胎盘滋养层细胞等TF固有性表达极为丰富其他大部分组织细胞如血管平滑肌细胞﹑成纤维细胞等也有TF的固有性表达尤以血管外膜、器官包膜、皮肤表皮及黏膜等处相当丰富它们犹如袖套状围绕血管与被套状包绕器官在体内构成一个分布广泛的止血屏障。

不表达TF的细胞如淋巴细胞、血小板、红细胞等。

诱生性表达TF的细胞如血管内皮细胞、单核细胞、巨噬细胞等。一般认为固有性TF表达是以嵌膜蛋白形成存在它主要与生理性止血有关诱生性表达可以嵌膜蛋白或小囊泡形式存在它主要与病理条件下血栓形成有关。

现在普遍认为内毒素引起血管内凝血这是由于它能诱导单核细胞与血管内皮细胞大量表达TF所致。

以往所谓组织凝血活酶,实质上包括TF与磷脂两部分曾误认为TF为脂蛋白。现已明确TF是一个跨膜糖蛋白,又称CD142。成熟的TF为一单链跨膜蛋白263个氨基酸组成。按氨基酸组成计算分子量为2.96万,按SDS-PAGE推算为4.2万~4.7可能与膜外部分糖基化有关。膜外区由氨基酸残基AA1~219组成构成二个β折叠片呈V形排列。跨膜区由AA220242组成。胞浆区由AA243263组成。胞浆区通过硫酯键与盐键使TF锚定在胞膜上胞浆尾在信号传递中起着重要作用。

TF在功能上既是FⅦFⅦa的受体又是FⅦa激活FⅩFⅨ的必需辅因子。FⅦ只有与TF结合才有可能被激活成为FⅦa FⅦa也只要与TF结合才能有效地激活FⅩFⅨ。这是由于在磷脂和Ca2+存在的条件下TFFⅦ喱或FⅦa1∶1方式结合一旦结合立即引起FⅦFⅦa发生构象变化这种构象改变有利于FⅦ的活化及FⅦa充分发挥催化活性的缘故。

新近实验表明TF是一个真正的受体FⅦa 作为配体FⅦa TF结合立即引起胞内信号转导。从已有资料看来它主要是通过丝裂原活化蛋白激酶途径上调多个基因表达PolyA聚合酶、尿激酶受体、TFTF基因剔除可以导致小鼠在胚胎期死亡。这主要与卵黄囊血管生成和凝血障碍有关。

人的TF基因位于染色体1P21-22全长12.4kb6个外显子5个内含子。转录起始点距TATA26 bp。在TATA盒上游含有多个转录因子结合位点包括SP-1EGR-1AP-1AP-2NF-B。其中在单核细胞和血管内皮中涉及内毒素及细胞因子反应的转录因子最重要的是NF-κB。那么内毒素究竟是如何启动TF表达的

目前多数学者认为内毒素首先与血浆中脂多糖结合蛋白结合然后以复合物形式与CD14结合。CD14一般称为内毒素受体。实际上单核/巨噬细胞表面的确含有较多的CD14内毒素-脂多糖结合蛋白复合物LPS-LBP可以直接与CD14结合。但血管内皮细胞表面并无CD14而是内毒素-脂多糖结合蛋白复合物与血浆中可溶性CD14结合其后这个大复合物再与血管内皮细胞结合。

由于CD14并不是一个跨膜蛋白它仅以糖磷脂酰肌醇形式锚定在细胞膜表面本身不可能将内毒素信号转导进人细胞内肯定还需通过其他跨膜蛋白。

新近发现单核/巨噬细胞和血管内皮细胞存在钟样受体toll-like receporTLR),它们是跨膜蛋白。其中TLR2主要识别并结合革兰阳性细菌壁上的肽聚糖和脂蛋白TLR4主要识别并结合内毒素-CD14复合物。从信号转导角度考虑可以认为TLR4才是内毒素的真正受体。

内毒素-CD14复合物与TLR4结合后相继通过髓样细胞分化因子88My88 白介素-1受体相关激酶IRAK肿瘤坏死因子受体相关因子TRAF6-NF-κB诱导激酶NIK抑制性NF-κB酶(IKK→NF-κB/Ⅰ-κB中的Ⅰ-κB磷酸化→NF-κBⅠ-κB分离。于是NF-κB穿过核孔进人核内,NF-κB实际上是cRelP65源二聚体TF基因DNA的结合部位结合,从而启动TF基因的转录5-2。其后TF mRNA相继通过翻译与随后蛋白修饰,最后TF蛋白以跨膜形式存在或以小囊泡形式释放

内毒素诱导单核细胞表达组织因子( TF)的基本机制

应当强调指出NF-κB是指由Rel蛋白家族成员以同源或异源二聚体组成的一组核转录因子。内毒素也引起其他基因转录,从而促进许多蛋白表达,诸如急性期蛋白C-反应蛋白、血管紧张素原、α1-酸性糖蛋白、补体C3)、细胞因子TNFαIL-1βIL1IL-8黏附分子VCAM-1ELAM1ICAM以及单核细胞趋化蛋白MCP-1和纤溶醇原活化素抑制物PAI-1等等

新近发现内毒素还可通过NF-κB途径促进血管内皮细胞TLR4TLR2的表达。此外内毒素诱导表达的细胞因子TNFαIL-6IL-1又可通过NF-κB途径促进血管内皮细胞TF表达。因此,在内毒素引起TF表达过程中可能通过多重正反馈方式而得到放大效应。

还应当看到内毒素或大肠杆菌使微血管体系中单核细胞增加在其TF表达明显增加的同时,血管内皮细胞表面TFPI和凝血酶调制素减少。这种促凝和抗凝活性之间的失衡则可能促进DIC的发生。

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