TLR4与天然免疫和炎症反应的相关研究可以回溯到在果蝇蛹的发育过程中发现的一条传导途径。在研究果蝇蛹的腹背极性形成过程时发现Toll蛋白起重要作用，后来发现它在成熟果蝇抗真菌感染免疫中也有重要作用。在这个基础上，用Toll蛋白的序列表达标签（expressing sequence tag，EST）已克隆出多个人的Toll蛋白家族成员，其中TLR4和TLR2倍受关注。

hTLR4的二聚化能活化NF-kB，而且它所处的信号传导途径与IL-1引起的信号传导途径基本相同。两者下游参与信号传导的成员均包括MyD88（myeloid differential factor 88）、I-RAK（IL-1 receptor-associated kinase）、TRAF6（TNF receptor-associated kinase 6）、NIK（NF-kB inducing kinase）、NF-kB等。在果蝇天然免疫中，除了发现Toll蛋白能针对真菌感染外，还发现Toll的一种同源蛋白18 wheeler在细菌感染时有重要作用。结合Poltorak的实验，可以得到一个强烈的启示，hTLR4作为人的Toll同源蛋白，是在进化中保守表达，能感应LPS刺激，参与机体对革兰阴性菌反应的重要蛋白，很可能就是LPS的模式识别受体。但是目前尚无直接证据证实这一猜测。