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清道夫受体SR-A在天然免疫中的作用及其机制探讨

清道夫受体SR-A在天然免疫中的作用及其机制探讨

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  • 发布时间:2024-05-07 11:17
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【概要描述】SR-A是一种重要的防御性受体,其对LPS的清除作用可能是机体防止感染时炎症反应过度的重要内源性机制。

清道夫受体SR-A在天然免疫中的作用及其机制探讨

【概要描述】SR-A是一种重要的防御性受体,其对LPS的清除作用可能是机体防止感染时炎症反应过度的重要内源性机制。

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虽然大量研究证实SR在介导动脉粥样硬化形成中发挥至关重要的作用近年来越来越多的研究也显示巨噬细胞表面SR-A也是天然免疫系统中的重要受体分子与宿主防御功能密切相关主要表现为

结合病原菌及其毒素

研究表明细菌LPS及其类似物ReLPSLipid 1VA都能与ac-LDLox-LDL竞争结合SRac-LDLox-LDL能减少血循环中LPS的清除。可溶性牛SR-A能直接识别多种革兰阳性细菌如酿脓链球菌、金黄色葡萄球菌、单核细胞增多性李斯特菌其结合作用能被LTA抑制说明SR结合完整的细菌至少部分是由LTA介导的。

SR-A对细菌及其内、外毒素的结合不依赖于血清或脂多糖结合蛋白。上述结果说明SR-A具有模式识别分子的结合特征。体内SR-A的表达分布显示SR-A在肝枯否细胞﹑肺泡巨噬细胞、肠道固有层巨噬细胞呈高表达脾脏红髓和边缘区巨噬细胞、胸腺髓质和淋巴结包膜下区的巨噬细胞呈低表达。在成年小鼠大脑SR-A主要分布于脉络膜丛的巨噬细胞和脑脊膜的巨噬细胞上。小胶质细胞不表达SR-A受体。海马内注射LPS24h可检测出SR-A在小胶质细胞上的表达。SR-A主要在巨噬细胞表面的分布特征也进一步说明了SR-A在细胞防御中的重要作用因为巨噬细胞具有强吞噬特性和免疫监视作用。

清道夫受体SR-A在天然免疫中的作用及其机制探讨

吞噬作用与抗原提呈作用

对微生物的吞噬作用是宿主抵抗细菌感染的关键因素。其机制主要有两个方面调理素依赖性和调理素非依赖性吞噬作用。在调理素依赖性吞噬作用中免疫球蛋白或补体分子结合微生物随后通过吞白细胞上的Fc或补体受体促进微生物摄入。在调理素非依赖性吞噬作用中微生物表面上的配体分子则直接被吞噬细胞浆膜上的模式识别受体识别。

关于SR-A对巨噬细胞吞噬活性的介导作用首先观察其对凋亡胸腺细胞的摄入。研究显示抗小鼠SR-A抗体2F8能抑制胸腺巨噬细胞和腹腔巨噬细胞对凋亡胸腺细胞的摄入使其摄取量减少50%SR-A-/-小鼠的胸腺巨噬细胞也显示出对凋亡胸腺细胞摄入减少50%。将正常无吞噬作用的细胞表达SR-A可使其具有摄入调亡细胞的能力。随后研究也发现SR-A也能介导巨噬细胞对细菌的吞噬作用。利用转基因技术将SR-A基因转入CHOHEK293细胞内细胞则能结合和摄入荧光标记的大肠杆菌和金黄色葡萄球菌。包被LPS1TA的颗粒也能被转染SR-ACHO细胞结合和内移。

SR-A-/-小鼠腹腔巨噬细胞摄入细菌的量较野生型减少40%。说明巨噬细胞表面SR-A是调控细胞吞噬功能的重要受体。SR-A对细胞吞噬功能的调控作用与多种因素有关,如调理素、巨噬细胞来源﹑激活状态和培养条件。细菌株也是个重要的影响因素如有荚膜大肠杆菌K1较无荚膜K12DH5α菌株更易摄入。证明SR-A参与宿主防御作用最有力的证据是来源于SR-A-/-小鼠的体内研究。

研究显示SR-A-/-小鼠对单核细胞增多性利斯特细菌、DNA病毒感染的易感性明显增加。虽然野生型和SR-A-/-小鼠均显示快速从循环内清除单核细胞增多性利斯特菌但是在感染后2496hSR-A-/-小鼠肝、脾内细菌数明显高于野生型。SR-A-/-小鼠对金黄色葡萄球菌腹腔内感染的易感性也明显增加。尽管动物中性粒细胞对金黄色葡萄球菌的杀灭作用正常但动物清除感染部位细菌的能力明显下降动物最终死于弥漫性腹腔感染。另外SR-A-/-小鼠较野生型更易发生内毒素休克。这说明组织巨噬细胞表面SR-A在介导细菌吞噬﹑清除细菌及其毒素方面发挥了重要作用。

有研究显示巨噬细胞表面MARCO也具有结合革兰阴性和革兰阳性细菌的能力,这种结合作用能被经典的SR抑制剂或特异性抗MARCO抗体阻断但其介导细菌的吞噬作用尚待进一步证明因为CHO转染体仅结合细菌未见将细菌摄入到胞内。

黏附作用

巨噬细胞能黏附到许多表面而且不易从培养皿上脱落。与其他许多细胞系不同,有EDTA二价离子螯合物能阻断整合素介导的黏附作用存在时巨噬细胞仍能黏附到塑料培养皿tissue culture plasticTCPFraser等报道 EDTA和血清存在时巨噬细胞与TCP的黏附作用能被抗SR-A单克隆抗体2F8阻断。免疫荧光染色显示,SR-A分布于黏附侧的细胞膜上。此外有研究显示SR-A能促使巨噬细胞黏附到被糖化glycation修饰的胶原包被的表面上。说明SR-A参与介导巨噬细胞的黏附作用这可能对于促进巨噬细胞在感染部位的防御和免疫功能具有重要意义。

下调炎症反应

LPS其他受体不同SR-ALPS结合后迅速经细胞的摄粒作用LPS内移到溶酶体内经脱磷酸和脱酰基作用内毒素被降解和灭活在此过程中并不引起巨噬细胞激活如释放TNFα等炎症介质。我们也研究发现利用氧化型低密度脂蛋白或抗SR单抗预处理枯否细胞能明显增强LPS激活细胞的作用CD14单抗则能明显抑制氧化型低密度脂蛋白的增敏作用。用LPS刺激转染SR-AHEK293细胞也不引起胞内NF-κB活化。最近研究进一步显示SR-A缺陷小鼠对LPS的敏感性明显高于野生型表现为动物病死率、体内细胞因子水平,如TNFαIL-6等明显高于对照组。上述结果说明SR-A是一种重要的防御性受体其对LPS的清除作用可能是机体防止感染时炎症反应过度的重要内源性机制。

启动获得性免疫反应

除参与天然免疫作用外SR-A也可能参与启动获得性免疫反应。研究表明SR介导的吞噬作用同时也引起特异性修饰抗原提呈给T细胞使其分泌高水平的IFNY、产生低水平的IL-4IL-10提呈给B细胞则产生拮抗病原菌或其毒素的特异性抗体。在动脉粥样斑块内存在T细胞和特异性识别被修饰LDL表型的抗体。说明SR-A也可能在获得性免疫中发挥重要作用。

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